Guía para al uso adecuado de los Antipsicóticos
1. Introducción a los antipsicóticos
Dr. Juan Enrique Vélez Escalante
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Audio resumen - Introducción a los antipsicóticos
Un mundo sin antipsicóticos
Si bien los tratamientos psicofarmacológicos modernos distan mucho de ser perfectos, cuando menos ofrecen a los pacientes una posibilidad que parecería no solo distante, sino imposible hace no más de 70 años.
Hasta mediados del siglo XX, los pacientes eran relegados por la sociedad. Los pacientes psicóticos experimentaban terroríficas ideas delirantes y alucinaciones de las que no tenían escapatoria y algunos agitados y deteriorados podían ser violentos y destructivos. En los hospitales psiquiátricos los mantenían atados a sus camas, con los brazos envueltos en una camisa de fuerza y los pies atados a los postes de la cama. Algunos incluso eran puestos en aislamiento. Los gritos, palabras de abuso, insultos, llantos y hasta cánticos sin sentido adornaban las grandes salas de estos viejos hospitales que ahora son solo un testimonio de un viejo orden del mundo donde la medicina no tenía lugar en los pacientes psiquiátricos y se les condenaba al deterioro y el olvido.1
Los pacientes psicóticos muchas veces se quedaban en los manicomios por meses o años y la población de institucionalizados crecía alrededor del 7 % por año. Para 1950 las cosas habían alcanzado un punto de cri-
sis y los hospitales psiquiátricos estaban literalmente abarrotados, incapaces de dar respuesta a la interminable demanda de auxilio de la sociedad.1
Serendipia, una aguja en un pajar
El descubrimiento del primer antipsicótico comienza con una serie de eventos totalmente ajenos a la psiquiatría y la salud mental, puestos en movimiento por un astuto cirujano llamado Henri Laborit (1914-1995).
Laborit estaba obsesionado con disminuir el choque posquirúrgico; su teoría radicaba en la hibernación artificial, donde al disminuir la temperatura central del paciente durante una cirugía podría dar como resultado la disminución del estado de choque y mejores resultados para el paciente en el posquirúrgico. Con esta idea en mente obtuvo en 1952 un nuevo antihistamínico llamado clorpromazina, recién sintetizado en 1951 por Paul Charpentier, del laboratorio francés Rhône-Poulenc.2
Laborit publicó su primer artículo sobre clorpromazina en el número del 13 de febrero de La Presse Medicale en 1952, con el título “Un nuevo estabilizador vegetativo (autonómico)”, en el que compartía sus hallazgos de
que 50 a 100 mg de clorpromazina intravenosa producían desinterés sin pérdida de la conciencia y solo una ligera tendencia al sueño.2
Laborit era un hombre muy persuasivo y perseverante y bajo el argumento de que el enfriamiento con agua se había llegado a utilizar en Francia para controlar la agitación, convenció al servicio de psiquiatría de su hospital (el hospital militar Val de Grâce en París) de probar su nuevo medicamento en uno de sus pacientes. El afortunado fue un paciente maniaco, gravemente agitado, de 24 años (Jaques LH) y el 19 de enero de 1952 a las 10 am, recibió su primera dosis de 50 mg de clorpromazina intravenosa. El efecto calmante de la clorpromazina fue inmediato, pero como solo duró algunas horas fueron necesarias varias dosis antes de que se controlara el estado de agitación del paciente y tras 20 días de tratamiento estaba listo para “retomar su vida normal”.
El 22 de febrero de 1952, el coronel Paraire (uno de los psiquiatras que atendió a Jaques) presentó sus resultados en una reunión de la Sociedad Médico-Psicológica en París y se publicaron el 22 de marzo del mis-
mo año en los Anales Médico-Psicológicos, el órgano oficial de la sociedad.2
En otro lugar de París, en el Hospital de Santa Ana para ser precisos, las noticias de los efectos calmantes de la clorpromazina habían prendido como fuego sobre hojarasca y bajo la tutela de los psiquiatras PierreDeniker (jefe de servicio del hospital) y James Delay (jefe de departamento del hospital) para el 24 de marzo de 1952 ya se habían comenzado las investigaciones clínicas de clorpromazina en los pacientes agitados y agresivos.2
Clorpromazina no solo había disminuido la agitación de los pacientes, sino que había logrado disminuir también las ideas delirantes y las alucinaciones, síntomas que hasta ese momento habían sido invencibles para los especialistas, el impacto de las investigaciones fue tal que para noviembre de 1952, la clorpromazina ya se estaba comercializando en Francia con el nombre Largactil (a solo 10 meses de los primeros experimentos de hibernación artificial de Henri Laborit en enero de 1952).2
Un nuevo mundo, aunque algo imperfecto
El descubrimiento de la clorpromazina dio lugar a una ola de nuevos medicamentos antipsicóticos y tras su llegada a la práctica clínica de la psiquiatría, la deprimente imagen de los asilos de principios de 1900 empezó a cambiar, la eficacia de estos medicamentos comenzó a permitir egresar a los pacientes con sus familias y a poner fin a las viejas prácticas de la restricción física.
El tiempo de hospitalización en las instituciones psiquiátricas comenzó a disminuir de años a semanas y menos del 10 % de los pacientes requerían hospitalizaciones a largo plazo. Esta tendencia continuó por 15 años, hasta que finalmente la palabra “asilo” desapareció del imaginario colectivo (Anderson RJ y colaboradores).1
Por otro lado, si bien estos fármacos pusieron en movimiento un cambio que transformaría de manera permanente la práctica y la visión de la psiquiatría hacia una concepción más biologicista, sus resultados aún
distaban mucho de ser perfectos. Su descurimiento aligeró sin duda la carga de los síntomas positivos en los pacientes esquizofrénicos; sin embargo, los síntomas negativos descritos por Emil Kraepelin y Eugene Bleuler persistían e incluso empeoraban, así mismo el tiempo comenzó a tornar evidentes sus efectos secundarios desde la rigidez y el “parkinsonismo medicamentoso”, hasta la catastrófica discinesia tardía.
Aunque los síntomas parkinsónicos y las distonías se hicieron evidentes desde la aparición de la clorpromazina, llamándoles como grupo efectos secundarios extrapiramidales, la primera discinesia orofacial persistente fue reportada hasta 1959 en Francia (7 años después de la aparición de clorpromazina) y para 1961 se estimaba una prevalencia de efectos secundarios extrapiramidales no menor del 40 % (Gründer G y colaboradores).3
El dogma neuroléptico
En la cresta de la ola de los nuevos antipsicóticos, el farmacólogo Paul Janssen descubrió al haloperidol con base en su actividad cataléptica en experimentos con animales. Sus observaciones con las butirofenonas
(y algunos viejos sucesores de la clorpromazina) llevaron a la hipótesis de que los efectos de los antipsicóticos y los síntomas extrapiramidales se encontraban funcionalmente ligados. Este “dogma neuroléptico” implicaba que la búsqueda de nuevos antipsicóticos debería enfocarse en los síntomas extrapiramidales, debido a que se consideraban indicadores de actividad antipsicótica potencial, desafortunadamente esta visión sobrevivió por décadas a pesar de las graves desventajas para los pacientes.3
En 1959, lejos de la sombra del dogma neuroléptico, una pequeña compañía farmacéutica sueca, llamada Wander, sintetizó un grupo de nuevas sustancias tricíclicas, de las cuales algunas se caracterizaron farmacológicamente y se administraron a pacientes en pequeños ensayos clínicos en Austria, Alemania y Suecia. De manera sorprendente, muchos de estos fármacos estructuralmente muy similares, se comportaban clínicamente de maneras distintas por completo, algunas mostraban fuertes efectos secundarios extrapiramidales, mientras otras se parecían más a los antidepresivos. Los resultados de las investigaciones clínicas con cinco de estos fármacos se presentaron en el congreso internacional del Colegio de Neuropsicofarmacología en 1966, donde un compuesto sobresalió sobre todos los demás: clozapina, caracterizada por la presencia de efectos antipsicóticos sin inducir los clásicos cambios extrapiramidales en los experimentos con animales.3
El problema de clozapina es que al no tener efectos extrapiramidales contradecía al dogma neuroléptico y muchos de los científicos en la comunidad desconfiaban de ella, incluido al mismo Paul Janssen, que llegó a
decir que no era un antipsicótico y, si acaso, sería un compuesto atípico.3
Clozapina demostró su efecto antipsicótico en ensayos controlados en 1971; sin embargo, una serie de casos de agranulocitosis grave relacionada con el fármaco hizo que desapareciera casi por completo del imaginario científico de la época.3
Dopamina y esquizofrenia
Durante la década de 1950 las propiedades neuroquímicas de las sinapsis y numerosos neurotransmisores cerebrales apenas comenzaban a ser descubiertos y el pensamiento dominante en la época era que la eficacia de los antipsicóticos resultaba de sus interacciones con el sistema serotoninérgico. Esta idea, sin embargo, fue rápidamente desplazada por las observaciones de Carlsson y Linqvist en 1963, de que tanto clozapina como haloperidol incrementaban los niveles de catecolaminas en los cerebros de ratas al bloquear sus receptores catecolaminérgicos, lo cual dio origen a las primeras evidencias de las bases neurobiológicas para la eficacia del tratamiento antipsicótico.4
Con base en este conocimiento, las diversas generaciones de antipsicóticos comenzaron a construirse basadas en un paradigma de búsqueda de agonismo-antagonismo de dopamina, comenzando a comercializarse desde la década de 1970.4
Eventualmente, en una serie de experimentos seminales se reveló que todos los antipsicóticos comparten la capacidad de bloquear el receptor de dopamina D2 y, lo que es más importante, su afinidad de unión por el receptor D2, pero no por otros receptores, se correlaciona significativamente con su eficacia clínica en aliviar los síntomas positivos de esquizofrenia.4
Hoy se entiende, sin embargo, que la esquizofrenia va mucho más allá del receptor de dopamina D2; a través del tiempo, el concepto de la esquizofrenia se ha enriquecido y además de los síntomas negativos y positivos clásicos de la enfermedad, se le ha descrito una serie de síntomas cognitivos (muchos de los cuales afectan la función ejecutiva de los enfermos) como parte integral de la misma y uno de los contrapesos a vencer para alcanzar la recuperación funcional de los pacientes, así como la presencia de síntomas depresivos que más que representar una comorbilidad, para muchos pacientes pueden ser una parte integral de su padecimiento.5
Respecto a los síntomas positivos y negativos, es posible que estén estrechamente relacionados con las diferentes vías dopaminérgicas conocidas:
Vía mesolímbica
Actualmente se reconoce que los síntomas positivos podrían estar ligados a la vía mesolímbica dopaminérgica, que se proyecta del área tegmental ventral en el mesencéfalo al núcleo accumbens en el área septal del sistema límbico. La hiperactividad dopaminérgica en la vía mesolímbica media los síntomas psicóticos positivos y posiblemente también a la agresión.
La vía mesolímbica es también sitio de las vías de recompensa mediando tanto a esta última como a la sensación de placer.
Los antipsicóticos que bloquean al receptor D2 en esta vía pueden disminuir tanto la agresividad como los síntomas positivos de la enfermedad; sin embargo, también podría reducir la sensación de placer. Esta
puede ser una explicación de que los individuos con esquizofrenia tienen una mayor incidencia de abuso de tabaco, ya que la nicotina incrementa la dopamina en las vías de recompensa (hipótesis de automedicación).
Para que el tratamiento sea efectivo en los síntomas positivos se requiere una ocupación mínima del 65 % en los receptores, debido a que el 80 % de los pacientes respondedores tienen una ocupación en el re-
ceptor D2, por arriba de este umbral después del tratamiento.6
Vía mesocortical
Esta vía se proyecta del área tegmental ventral en el mesencéfalo a la corteza prefrontal. Las proyecciones a la corteza prefrontal dorsolateral regulan la cognición y la función ejecutiva, mientras las proyecciones hacia la corteza prefrontal ventromedial regulan las emociones y el afecto.
La dopamina disminuida en la proyección mesocortical a la corteza prefrontal dorsolateral se postula como la posible causa de los síntomas negativos y depresivos de la esquizofrenia y al igual que en la vía meso-
límbica, la nicotina libera dopamina en las vías mesocorticales, aliviando ligeramente los síntomas negativos.6
Vía nigroestriatal
Se proyecta de las neuronas dopaminérgicas en la sustancia nigra a los ganglios basales o el estriado y su función principal es la regulación de movimientos motores.
El bloqueo de los receptores D2 en esta área puede llevar a distonía, síntomas extrapiramidales y acatisia, mientras la hiperactividad dopaminérgica en la vía nigroestriatal se postula como el mecanismo de algunos trastornos hipercinéticos del movimiento como la corea, los tics y las discinesias, aunque no necesariamente sea una hiperactividad en toda la vía sin hipersensibilidad de los receptores dopaminérgicos en estas proyecciones.
Los bloques a largo plazo del receptor D2 en esta vía pueden llevar a discinesia tardía.6
Vía tuberoinfundibular
Esta vía se proyecta del tálamo a la hipófisis anterior y su función principal es la inhibición de la liberación de prolactina.
El bloqueo de los receptores D2 en esta vía puede llevar a hiperprolactinemia, que se manifiesta clínicamente como amenorrea, galactorrea y disfunción sexual y, en el largo plazo, como osteoporosis.6
Más allá de la dopamina
Es improbable, sin embargo, que todos los síntomas de la esquizofrenia puedan explicarse tan solo a través de la disfunción dopaminérgica; evidencias desde la farmacología clínica, imagenología cerebral y fisiología clínica sugieren que la disfunción en el sistema glutamatérgico puede contribuir al proceso biológico que subyace a varias características clínicas de la esquizofrenia, en particular la disfunción cognitiva.
Una teoría es que la disfunción glutamatérgica en la esquizofrenia se relaciona con disfunción de receptores NMDA (N-metil-Daspartato) en la corteza y el hipocampo, pues estas neuronas de disparo rápido sincronizan el disparo de las neuronas piramidales y subyacen la generación de las oscilaciones gamma, criticas para la función cognitiva apropiada. En consecuencia, la disfunción en esta población de neuronas podría llevar a las deficiencias cognitivas observadas en la esquizofrenia.5
El regreso de clozapina y la segunda generación de antipsicóticos
En 1988 John Kane hizo una publicación que cimbraría la manera tradicional de pensar sobre el tratamiento de la esquizofrenia y daría lugar al advenimiento de una nueva generación de fármacos. En su artículo semi-
nal, en una comparación a doble ciego entre clozapina y clorpromazina Kane demostró una diferencia apabullante nunca antes vista entre antipsicóticos, en favor de clozapina, lo que llevó a dos cosas, la primera fue el regreso de la clozapina para el tratamiento de la esquizofrenia resistente al tratamiento bajo un programa de prevención de riesgos que obliga a los pacientes que la reciben a hacerse biometrías hemáticas periódicas para monitorizar la presencia de agranulocitosis.
Por otro lado, la diferencia apabullante de resultados a favor de la clozapina. En palabras de Paul Janssen, un antipsicótico atípico disparó una carrera de búsqueda por medicamentos con propiedades similares a la clozapina que tuvieran eficacia superior,3 como olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprazidona, lurasidona y paliperidona, por mencionar algunos.
Esta segunda generación de antipsicóticos, de risperidona a lurasidona, funcionan mediante un bloqueo D2 de corta duración y baja a mediana afinidad (pisa y corre) y/o un alto bloqueo del receptor de serotonina 5-HT2A, que termina por regular a la alta la liberación de noradrenalina para el último y disminuir el impacto del bloqueo dopaminérgico extremo para el primero, de manera que contrarresta parte de los efectos deletéreos del bloqueo de dopamina en áreas mesolímbicas y mesocorticales, y disminuye el impacto desfavorable de los medicamentos en los síntomas negativos, motores y cognitivos, aunque sin mejorarlos necesariamente de manera importante.
No todo es miel sobre hojuelas
Si bien la nueva ola de antipsicóticos de segunda generación disminuyó el impacto de los efectos secundarios extrapiramidales y la carga extra para los síntomas afectivos y negativos de los antipsicóticos típicos, trajo consigo un nuevo grupo de efectos secundarios para los pacientes esquizofrénicos, no necesariamente menores que los anteriores.
De acuerdo con datos incluso de metaanálisis, casi todos los antipsicóticos de segunda generación suben de peso a los pacientes, alterando sus perfiles metabólicos, incluidos sus niveles de triglicéridos y glucosa, esto
con excepción solo para amisulpirida, aripiprazol y ziprasidona, que no parecen incrementar el peso de los pacientes de acuerdo con los datos del estudio que incluyó a los antipsicóticos accesibles en el mercado has-
ta 2014.7
En busca de antipsicóticos mejor tolerados
En 2002 se sintetizó aripiprazol, un antipsicótico con un mecanismo de acción totalmente distinto a los anteriores. Su objetivo no era bloquear el receptor de dopamina D2 en ninguna de sus versiones, sino funcionar como un agonista parcial de dopamina que permitiera normalizar la función de la dopamina en sus diferentes vías, es decir, ni demasiado alta que ocasione síntomas positivos, ni demasiado baja que ocasione síntomas negativos, depresivos y cognitivos. Esto en su momento generó incluso expectativas de encontrarnos ante una tercera generación de antipsicóticos, libres de efectos extrapiramidales, metabólicos y de sedación.8
Tomó más de 10 años, pero en 2015 se liberaron dos nuevos agonistas parciales que mejoran la propuesta inicialmente brindada por aripiprazol, cariprazina y brexpiprazol, fueron aprobadas por la FDA para el trata-
miento de condiciones múltiples, cariprazina en el tratamiento de esquizofrenia, depresión y adyuvante en trastorno depresivo mayor.
La razón detrás de sus indicaciones está en su desarrollo y mecanismo de acción, pues ambos medicamentos pertenecen a lo que se conoce como fármacos de diseño, que desde su concepción buscan regular diferentes receptores ligados a efectos farmacológicos conocidos. Así, cariprazina es un agonista parcial para los receptores de dopamina D2 y D3 (este último altamente estudiado en trastorno bipolar), mientras brexpiprazol es agonista parcial para el receptor de dopamina D2 y para el receptor de serotoni-
na 5HT1A (uno de los blancos principales en el tratamiento de la depresión mayor, entre otras cosas por sus efectos sobre la liberación de factores de crecimiento cerebral), además de ser bloqueador del receptor de
serotonina 5HT2A (uno de los mecanismos principales para mitigar efectos secundarios de los antipsicóticos de segunda generación) y bloqueador para los receptores alfa 1B y 2C de noradrenalina (lo que en teoría podría relacionarse con efectos positivos sobre la ansiedad).
Ambos medicamentos tienen muy baja afinidad por receptores muscarínicos y de histamina, así que sus perfiles de efectos secundarios carecen de sedación y el aumento de peso es limitado (una de las características de la clase de agonistas parciales de dopamina).9
¿Se necesitan antipsicóticos nuevos?
Los tratamientos actuales de esquizofrenia son insuficientes, solo un tercio de los pacientes alcanzan una remisión sintomática de larga duración, un cuarto gozan de calidad de vida a largo plazo y solo 1 de cada 10 logra remisión funcional de larga duración; el santo grial de la recuperación en esquizofrenia definida como remisión sintomática, funcional y calidad de vida solo es obtenido por el 4 % de los pacientes.10
Lo que está más de acuerdo con la historia natural de la esquizofrenia, su carácter degenerativo definido como el deterioro progresivo y no recuperable de los pacientes se acelera a pasos agigantados con cada recaída, en su mayoría asociadas con el abandono de los tratamientos por los pacientes, las más de las veces presionados por los efectos secundarios que les ocasionan los mismos medicamentos que tienen a raya su enfermedad.11
Definitivamente se necesitan nuevos y mejores tratamientos para esquizofrenia, pero mientras llegan corresponde al fino arte de la psicofarmacología elegir entre las opciones las más eficaces, viables y seguras para cada paciente individual, con el objetivo de alcanzar el santo grial de la recuperación y evitar
a toda costa las recaídas con medicamentos cada vez mejor tolerados y eficaces.
Referencias
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