Guía para al uso adecuado de los Antipsicóticos
3. Antipsicóticos de tercera generación
Dr. Omar Kawas Valle
Dra. Andrea Fernanda Guerrero Medrano
Dra. Karen Iscely García Cervantes
Dr. Adrián Kawas Morales
Introducción
Cuando la dopamina fue identificada como un blanco para el tratamiento de la esquizofrenia se crearon los antipsicóticos típicos o de primera generación, antagonistas de DRD2.
En la década de 1990 apareció la risperidona y se reintrodujo la clozapina. Estos fármacos tienen una diferencia en su efecto, ya que combinan el ser antagonista del receptor de dopamina, con ser también antagonista del receptor de serotonina (DRD2 y 5HT2A). Con el tiempo y el establecimiento de nuevos antipsicóticos con efectos parecidos se inventó el grupo de los antipsicóticos atípicos o de segunda generación.
Una década más tarde se inició el movimiento de los llamados antipsicóticos de tercera generación (brexpiprazol, aripiprazol y cariprazina). En este grupo se refinaron los mecanismos de acción de los antipsicóticos de segunda generación. Lo anterior se logró mediante el agonismo parcial de los receptores de dopamina y el antagonismo y agonismo de los receptores de serotonina para crear una modulación o estabilización de la activación de la dopamina.1-3
La selectividad funcional es el término que describe medicamentos que activan diferentes vías de señalización a través de un solo receptor acoplado a proteínas G. Este término en la esquizofrenia se remonta a la década de 1970 con una teoría que consiste en que cuando se activan autorreceptores de dopamina, causan una disminución tanto en la síntesis como en la liberación del neurotransmisor.2,4-5
A continuación se describirán los mecanismos de acción específicos del aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina. Aparentemente son similares, pero difieren en cuanto a indicaciones, farmacodinamia, farmacocinética, dosis, interacciones con otros medicamentos y otros factores que influyen en la decisión de qué fármaco utilizar de este grupo, según las características del paciente, para su beneficio.3
En esta sección también se incluirá a la amisulprida por ser un fármaco con un mecanismo de acción diferente a los antipsicóticos de segunda generación, antagonistas del receptor de dopamina y del receptor de serotonina (DRD2 y 5HT2A).
Aripiprazol
Lanzamiento
Fue lanzado al mercado en 2002 en Estados Unidos como el primer agonista parcial del receptor de dopamina.
Indicaciones
El aripiprazol ha sido aprobado en Estados Unidos para el tratamiento de la esquizofrenia, episodios mixtos o de manía en el trastorno bipolar tipo I, así como tratamiento adyuvante para el trastorno depresivo mayor.
También está aprobado su uso en pacientes pediátricos en padecimientos como la esquizofrenia, episodios mixtos o de manía en el trastorno bipolar tipo I, irritabilidad asociada con el autismo y síndrome de Tourette.
Presentaciones
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Inyectable de acción corta
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Tabletas
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Tabletas orales dispersables
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Solución
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Inyectable de acción prolongada (monohidrato y lauroxil)
Dosis
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Adultos
Esquizofrenia:
- Dosis inicial: 10 a 15 mg al día
- Dosis máxima: 30 mg, aunque dosis
> 15 mg no han mostrado mayor beneficio
Trastorno depresivo mayor:
- Dosis: 2 a 20 mg al día -
Adolescentes
Esquizofrenia:
- Dosis inicial: 2 mg al día
- Mantenimiento: 10 mg
- Dosis máxima: 30 mg
- Para otras indicaciones se recomiendan dosis menores
Eficacia
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Esquizofrenia en adultos
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 30 % en la PANSS o una CGI-I de 1 ó 2. Esto con dosis de 10 a 30 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 38 % para aripiprazol contra el 24 % del placebo, con un número necesario a tratar de 8.
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Trastorno bipolar tipo I
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 50 % en la Escala de Manía de Young. Esto con dosis de 15 a 30 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 47 % para aripiprazol contra el 31 % del placebo, con un número necesario a tratar de 7.
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Trastorno depresivo mayor en adultos
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 50 % para la Escala para Depresión Montgomery-Asberg. Esto con dosis de 2 a 20 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 33 % para aripiprazol contra el 20 % del placebo, con un número necesario a tratar de 8.
Seguridad (eventos adversos con > 5 % y al menos el doble que en el placebo)
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Esquizofrenia: acatisia.
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Trastorno bipolar tipo I: acatisia, sedación, inquietud, temblor y síndrome extrapiramidal
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Trastorno depresivo mayor: acatisia, inquietud, insomnio, estreñimiento, fatiga y visión borrosa
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Inyectable de acción corta: náusea.3
Mecanismo de acción
Posee un agonismo parcial del receptor de dopamina D2 y del receptor de serotonina 5-HT1A, además de actividad antagonista en los receptores 5-HT2A.
En términos de unión, aripiprazol tiene afinidades de unión muy altas (Ki) a la dopamina D2 (0.34 nM), dopamina D3 (0.8 nM) y serotonina 5-HT2B (0.36 nM), receptores y altas afinidades de unión a serotonina 5-HT1A (1.7 nM) y serotonina 5-HT2A (3.4 nM) (Figura 1).3
Brexpiprazol
Lanzamiento
Es el antipsicótico de tercera generación más innovador disponible en México. Fue lanzado en Estados Unidos en 2015 y en la República Mexicana en 2019.
Indicaciones
El brexpiprazol ha sido aprobado para el tratamiento de la esquizofrenia y como tratamiento adyuvante en el trastorno depresivo mayor. En Estados Unidos está aprobado en agitación asociada a demencia debida a enfermedad de Alzheimer y en pacientes adolescentes a partir de los 13 años para el tratamiento de la esquizofrenia.
Presentaciones
Tabletas
Dosis
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Esquizofrenia adultos y adolescentes*
- Dosis inicial: 1 mg/día
- Dosis terapéutica: 2 a 4 mg/día
- Dosis máxima: 4 mg
- Dosis para adolescentes: iniciar con 0.5 mg*
Trastorno depresivo mayor:
- Dosis inicial: 0.5-1 mg
- Dosis terapéutica: 2 mg
- Dosis máxima: 3 mg
*Agitación en demencia tipo Alzheimer:
- Dosis inicial: 0.5 mg del día 1 al 7
- Dosis terapéutica: 1-2 mg
- Dosis máxima: 3 mg
*Aprobado en Estados Unidos.
Eficacia
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Esquizofrenia en adultos
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 30 % en la PANSS y/o una CGI-I de 1 o 2. Esto con dosis de 2 a 4 mg al día. Se han reportado tasas de respuesta a las 6 semanas de entre el 55 y el 35 % para brexpiprazol contra entre el 40 y el 25 % del placebo.
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Trastorno depresivo mayor en adultos
El brexpiprazol está autorizado como terapia de aumentación en el trastorno depresivo mayor resistente. Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 50 % para la Escala de Depresión Montgomery-Asberg. Esto con dosis de 1, 2 y 3 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 23.2 % para aripiprazol contra el 14.5 % del placebo, con un número necesario a tratar de 12.
*Para agitación asociada a demencia debida a enfermedad de Alzheimer está aprobado por la FDA.
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Brexpiprazol adolescentes
En el 2022 la FDA aprobó el brexpiprazol (1 a 4 mg/día) para el tratamiento de la esquizofrenia en pacientes a partir de 13 años. La solicitud se basó en un análisis de extrapolación que utilizó datos de 3 grupos de investigaciones previas: estudios en pacientes adultos, resultados farmacocinéticos de ensayos en adultos y adolescentes, y datos de 6 meses de seguimiento del ensayo abierto a largo plazo realizado en adolescentes con esquizofrenia, el cual se encuentra actualmente en curso.
Brexpiprazol es el primer antipsicótico atípico aprobado en pediatría utilizando este enfoque:
Dosis > 13 años
Dosis inicial 0.5 mg
Dosis terapéutica 1-4 mg/día
El perfil de seguridad de brexpiprazol en adolescentes es generalmente consistente con el observado en adultos.
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Agitación en demencia tipo Alzheimer
En mayo de 2023 la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA) aprobó las tabletas de brexpiprazol para tratar la agitación asociada con la demencia tipo Alzheimer. Es la primera opción de tratamiento aprobada para esta condición.
La eficacia fue corroborada a través dedos estudios de dosis fija, aleatorizados, doble ciego, de 12 semanas de duración. Todos los pacientes con diagnóstico de demencia por probable Alzheimer, con un puntaje de 5 a 22 en el test minimental de Folstein, con edades de 51 a 90 años de edad. En el primer
estudio recibieron 1 ó 2 mg, en el segundo 2 a 3. Fueron evaluados con el inventario de agitación de Cohen-Mansfiekd (CMAI).
En ambos estudios los pacientes con 2 o 3 mg mostraron mejoras clínicas y estadísticamente significativas comparadas con el grupo control (https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-appro-ves-first-drug-treat-agitation-symptoms-as-sociated-dementia-due-alzheimers-disease).
Seguridad (eventos adversos con ≥ 4-5 % y al menos el doble que en el placebo)
Aumento de peso (moderado), acatisia (dosis-dependiente), inquietud (dosis-dependiente), sedación.
Mecanismo de acción
Brexpiprazol se ha desarrollado con el objetivo de alcanzar una mayor estabilización de transmisión dopaminérgica, más específicamente en lo que respecta a un nivel óptimo de D2 de actividad intrínseca. Su perfil farmacológico es similar al aripiprazol, incluida la actividad agonista parcial combinada en D2, D3 y receptores 5-HT1A con actividad antagonista en los receptores 5-HT2A y D2. Sin embargo, tiene menor actividad intrínseca en los receptores D2, agonismo en los receptores 5-HT1A, y antagonismo más fuerte en los 5-HT2A.
La reducción de la actividad intrínseca de brexpiprazol en los receptores D2 y antagonismo en los receptores 5-HT2A en relación con aripiprazol sugieren un menor potencial para inducir efectos mediados por ago-
nistas parciales D2 (es decir, acatisia, insomnio, náusea) y los efectos antagonistas D2 (es decir, distonías, discinesia tardía e hiperprolactinemia) (Figura 2).
Cariprazina
Lanzamiento
Fue lanzada al mercado en 2015 en Estados Unidos. En México no está disponible.
Indicaciones
La cariprazina ha sido aprobada en Estados Unidos para el tratamiento de la esquizofrenia y como tratamiento agudo de episodios mixtos o de manía en el trastorno bipolar tipo I.
Presentaciones
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Tabletas
Dosis
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Adultos
Esquizofrenia:
- Dosis inicial: 1.5 mg
- Dosis máxima: 6 mg
Trastorno bipolar:
- Dosis inicial: 1.5 mg
- Dosis objetivo: 3 a 6 mg
Eficacia
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Esquizofrenia en adultos
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 30 % en la PANSS o una CGI-I de 1 ó 2. Esto con dosis de 1.5 a 6 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 31 % para aripiprazol contra el 21 % del placebo, con un número necesario a tratar de 10.
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Trastorno bipolar tipo I
Se definió el concepto de respuesta como una disminución > 50 % en la Escala de Manía de Young. Esto con dosis de 3 a 6 mg al día. Las tasas de respuesta fueron del 57 % para aripiprazol contra el 36 % del placebo, con un número necesario a tratar de 5.
Seguridad (eventos adversos con > 5 % y al menos el doble que en el placebo)
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Esquizofrenia: síntomas extrapiramidales y acatisia
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Trastorno bipolar tipo I: síntomas extrapiramidales, acatisia, dispepsia, vómito, somnolencia e intranquilidad
Mecanismo de acción
Como otros antipsicóticos atípicos, la cariprazina exhibe actividad antagonista en los receptores de serotonina tipo 2A.1 Tiene más similitudes con aripiprazol y brexpiprazol en exhibir actividad agonista parcial en los receptores de dopamina tipo 2 (D2), tipo 3 (D3) y serotonina tipo 1A. Sin embargo, a diferencia del aripiprazol y el brexpiprazol, la cariprazina exhibe una mayor afinidad por el receptor D3 frente al D2. Si bien esta propiedad única continúa siendo destacada en toda la literatura, la importancia clínica de esto sigue siendo desconocida. Otras propiedades del receptor incluyen un antagonismo moderado de la histamina (igual que el aripiprazol y el brexpiprazol), un bajo antagonismo α-1a (el aripiprazol exhibe afinidad moderada; el brexpiprazol alta afinidad) y ninguna afinidad apreciable por los receptores colinérgicos muscarínicos (igual que el aripiprazol; afinidad por el brexpiprazol) (Cuadro 8 y Figura 3).3 Este medicamento tiene 10 veces más afinidad a D3 que a D2.6
Comparación entre aripiprazol, brexpiprazol y cariprazina
Véase el Cuadro 9.
Aripiprazol
Cuenta con mayor afinidad por 5-HT2CR. Tiene afinidad más débil por H1R. Teóricamente, esto sugiere que puede estar menos asociado con síntomas metabólicos y quizás eleva las monoaminas para mejores efectos antidepresivos. Puede que sea el menos sedante.
Brexpiprazol
Muestra mayor afinidad por D2R, 5-HT1AR, 5-HT2AR, 5-HT7R, H1R y α1R. Tiene una afinidad débil por D3R. Esto sugiere la posibilidad de que pueda inhibir y mejorar la actividad de la dopamina en un mayor grado, tratando la psicosis o la depresión. La modulación de serotonina es altamente sugestiva de actividad antidepresiva.
Cariprazina
Muestra mayor afinidad por D3R. Tiene una afinidad débil por D2R, 5-HT1AR, 5-HT2AR, 5-HT7R y α1R. Esto puede promover una cantidad de actividad de dopamina y actuar como antidepresivo. La modulación de la serotonina es altamente sugestiva de actividad antidepresiva (Cuadro 10).7
Contraindicaciones
Los tres fármacos están contraindicados si hay antecedente de hipersensibilidad al compuesto. Incluyen una advertencia porque aumentan la mortalidad en pacientes de tercera edad con psicosis asociada con demencia; tal advertencia la tienen todos los antipsicóticos. La de aripiprazol y brexpiprazol es respecto a labilidad al suicidio en virtud de su aprobación para el trastorno depresivo mayor.
Interacciones con otros fármacos
Tanto el aripiprazol como el brexpiprazol se metabolizan a través del citocromo P450 CYP2D6 y CYP3A4, por lo que es posible que la dosis deba ajustarse en presencia de inhibidores/inductores de CYP2D6 o de CYP3A4.
La cariprazina se metaboliza principalmente por CYP3A4. Las posibles interacciones farmacológicas se centran de manera principal en los inhibidores e inductores de CYP3A4.3
Referencias
1. Limandri BJ. Clinical Use of Dopamine Modulators as Third-Generation Antipsychotic Agents. J Psychosoc Nurs Ment Health Serv. 2019;57(2):7-11.
2. Brust TF, Hayes MP, Roman DL, Watts VJ. New functional activity of aripiprazole revealed: Robust antagonism of D2 dopamine receptor-stimulated Gβγ signaling. Biochem Pharmacol. 2015;93(1):85-91.
3. Citrome L. Aripiprazole, brexpiprazole, and cariprazine: Not all the same. Current Psychiatry. 2018;17(4):24-33.
4. Mailman RB, Murthy V. Third generation antipsychotic drugs: partial agonism or receptor functional selectivity? Curr Pharm Des. 2010;16(5):488-501.
5. Stahl SM. Mechanism of action of brexpiprazole: comparison with aripiprazole. CNS Spectr. 2016;21(1):1-6.
6. Frampton JE. Brexpiprazole: A Review in Schizophrenia. Drugs. 2019;79(2):189-200.
7. Diefenderfer LA, Iuppa C. Brexpiprazole: A review of a new treatment option for schizophrenia and major depressive disorder. Ment Health Clin. 2018;7(5):207-212.
Video Mecanismo de Acción Brexpiprazole
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