Guía para al uso adecuado de los Antipsicóticos
2. Introducción a los antipsicóticos
Dr. Edilberto Peña de León
Dra. Karen Mejía Martínez
¿Cómo funcionan los antipsicóticos?
Antes de comenzar conviene recordar las vías dopaminérgicas cerebrales, descritas en el Cuadro 1.
Todos los antipsicóticos disponibles en el mercado comparten la particularidad de disminuir la liberación de dopamina, principalmente por el bloqueo del receptor D2.
Los receptores D2 son los mejor estudiados porque constituyen el principal lugar de unión de prácticamente todos los antipsicóticos. Tienen una localización presináptica, en la que funcionan como autorreceptores que se encargan de liberar dopamina (DA) en caso de que no la haya ocupando el receptor; cuando esta se acumula en la sinapsis y se acopla al receptor, se inhibe su liberación. La ocupación de este tipo de receptores D2 proporciona un fenómeno de retroalimentación negativa, o de freno de la liberación DA desde la neurona presináptica.1
De acuerdo con la hipótesis dopaminérgica de la psicosis, la vía mesolímbica está hiperactiva y se produce un exceso de dopamina, que a su vez está implicada en la generación de alucinaciones e ideas delirantes. Un antagonista D2 impide la unión de la dopamina al receptor, lo que reduce la hiperactividad en esta vía y, en consecuencia, la reducción de los síntomas positivos. Sin embargo, también bloquea los receptores D2 de las otras vías, lo cual genera señales no convenientes como: síntomas extrapiramidales, discinesia tardía e hiperprolactinemia y exacerbación de síntomas negativos, de los cuales se hablará en otro capítulo.1-3
Para obtener una mejoría de los síntomas positivos es necesaria una ocupación del 65% de estos receptores (D2) en el estriado, mientras que los efectos secundarios neurológicos aparecen cuando los niveles de ocupación sobrepasan el 72 % para la hiperprolactinemia y el 80 % para los síntomas extrapiramidales.4
Indicaciones de los antipsicóticos
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Esquizofrenia
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Trastorno de ideas delirantes
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Episodios de manía
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Depresión psicótica
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Agitación psicomotriz
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Trastorno del espectro autista
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Enfermedad de Huntington
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Trastorno de tics
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Como adyuvante en depresión
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Agitación asociada a demencia debida a enfermedad de Alzheimer5
Clasificación
Cuando estuvieron disponibles en el mercado fármacos como risperidona, olanzapina y quetiapina, los términos típicos y atípicos se utilizaron para distinguir la propensión de un antipsicótico para producir síntomas extrapiramidales, discinesia tardía, e hiperprolactinemia. Posteriormente, surgieron los términos antipsicóticos “de primera generación” y “segunda generación” y ahora se usan de forma intercambiable.6
Antipsicóticos de primera generación
Los antipsicóticos de primera generación se clasifican por clase farmacológica en el Cuadro 2.1,3,6
Por potencia, que se refiere a la cantidad de medicamento que se requieren para lograr efectos terapéuticos, se muestra en el Cuadro 3.4,7
Entre los antipsicóticos de este grupo, los fármacos de baja potencia (clorpromazina) tienen una afinidad relativamente baja por el receptor D2, por tanto, se necesitan dosis más elevadas (aproximadamente 50 veces más que el haloperidol). Por otra parte, son menos selectivos para los receptores dopaminérgicos y se asocian con más efectos secundarios. La perfenazina, que es de potencia media, fue el antipsicótico típico seleccionado en el estudio CATIE, y se requieren dosis aproximadamente tres veces mayores de las necesarias con haloperidol.4
Perfiles de unión a receptores de antipsicóticos de primera generación Se muestran en el Cuadro 4.8,9
Antipsicóticos de segunda generación
Tienen una acción antagonista menos específica sobre el receptor D2 y efectos en el receptor de serotonina 5HT2A relativamente más fuerte, así como actividades alfa adrenérgicas, antihistaminérgicas y anticolinérgicas variables, además exhibe una afinidad variable en otros tipos de receptores.
Los receptores 5HT2A son receptores postsinápticos, están localizados en varias regiones cerebrales. La estimulación por serotonina del receptor 5HT2A de las neuronas corticales piramidales hipotéticamente bloquea la liberación de dopamina en el estriado. Esto sucede con la liberación de glutamato en el tallo cerebral que a su vez activa la liberación de GABA. Luego GABA se une a neuronas dopaminérgicas que se proyectan desde la sustancia negra al estriado, inhibiendo la liberación de dopamina.
El bloqueo de los receptores 5HT2A de las neuronas glutamatérgicas piramidales impide que se activen por la liberación de serotonina, lo que genera que no se libere glutamato al tallo cerebral, no se estimula la liberación de GABA que a su vez no puede inhibir la liberación de dopamina desde la sustancia negra al estriado. Lo anterior disminuye significativamente la aparición de síntomas extrapiramidales, hiperprolactinemia y discinesia tardía.1
En los Cuadros 5 y 6 se describen las características más importantes de los principales antipsicóticos atípicos.10,11
Efectos secundarios
De forma general, los mecanismos implicados en los efectos secundarios de estos psicofármacos se pueden entender por la afectación de la vía mesocortical, nigroestriada y tuberoinfundibular que generan exacerbación de síntomas negativos, síntomas extrapiramidales y alteraciones hormonales, respectivamente. También la afinidad a los receptores histaminérgicos, serotoninérgicos, adrenérgicos y colinérgicos tiene una paratiacipación importante.4
En el Cuadro 7 se describen algunos efectos secundarios.6
En 2019 se actualizó uno de los mejores metaanálisis de antipsicóticos que incluyó 402 estudios con datos de 53,463 participantes. El estudio demostró que todos los antipsicóticos reducen los síntomas cuando se comparan con placebo. La clozapina se presentó como el medicamento con mayor eficacia en términos de síntomas globales; sin embargo, los efectos adversos limitan su uso.
En términos numéricos la variación de medias, respecto a la reducción de síntomas positivos, se encontró entre -0.69 (ICr del 95%: -0.86 a -0.52) para la amisulprida y -0.17 (ICr del 95%: -0.31 a -0.04) para el brexpiprazol. Para los síntomas negativos la variación fue de -0.62 (ICr del 95%: -0.84 a -0.39) con clozapina a -0.10 (ICr del 95%: -0.45 a 0.25) con flupentixol.
En cuanto al funcionamiento social, los antipsicóticos de segunda generación presentaron un mejor desempeño, destacándose la olanzapina, la lurasidona, el aripiprazol y el brexpiprazol.
En términos de descontinuación, comparada con placebo, los valores variaron entre 0.52 (ICr del 95%: 0.12 a 0.95) para el clopentixol y 1.15 (ICr del 95%: 0.36 a 1.47) para la pimozida. En cuanto a la sedación los valores variaron entre 0.92 (ICr del 95%: 0.17 a 2.03) para la pimozida y 10.20 (ICr del 95%: 4.72 a 29.41) para el zuclopentixol.12
¿Cómo se sabe cuándo un antipsicótico está siendo eficaz?
El grado de eficacia antipsicótica está comprendido entre la resolución completa de la psicosis en un número sustancial de pacientes y beneficios mínimos o inexistentes en otros.
Entre ambos extremos, algunos pacientes experimentan una menor convicción de delirios, o bien pueden persistir en esta convicción, pero dejan de interpretar las nuevas experiencias en el contexto del delirio. Otros pacientes siguen oyendo voces, pero atenuadas, o con menor frecuencia o mayor introspección. Algunos se muestran sorprendentemente estables y funcionales a pesar de la presencia de síntomas psicóticos crónicos atenuados. Una ventaja importante de los antipsicóticos es la prevención de las recaídas mediante una terapia de mantenimiento.6
Elección de antipsicóticos
La selección de un antipsicótico suele estar orientada por el perfil de los efectos secundarios y por las formulaciones disponibles.
Los antipsicóticos «atípicos» han sustituido en gran medida a los fármacos convencionales debido a su menor carga de efectos secundarios neurológicos, aunque la buena eficacia y tolerabilidad de la perfenazina en el estudio CATIE condujo a replantearse la utilización de antipsicóticos de primera generación de potencia media en dosis bajas.1,4,6
Referencias
1. Stahl SM. Stahlˋs Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 4th ed. New York: Cambridge UNiveristy Press; 2013.
2. Jindal RD, Keshavan MS. Classifying antipsychotic agents: need for new terminology. CNS Drugs. 2008;22(12):1047-59.
3. Meltzer HY. Update on typical and atypical antipsychotic drugs. Annu Rev Med. 2013;64:393-406.
4. Hampton JR. Antipsicóticos. En: Stern TA, ed. Massachusetts General Hospital. Tratado de Psiquiatría Clínica. 2da ed. Barcelona: Elsevier; 2009:475-488.
5. Food and Drug Administration [Internet]. La FDA aprueba el primer medicamento para tratar los síntomas de agitación asociados con la demencia debida a la enfermedad de Alzheimer [actualizado 11 may 2023]. Disponible en: https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/la-fda-aprueba-el-primer-medicamento-para-tratar-los-sintomas-de-agitacion-asociados-con-la-demencia.
6. Alcácer García F, Alonso Salvador MD, Badía Picazo MC, Baldoví Marín F, Barberá Fons M, Belmonte Trigueros R, et al. Manual de psicofarmacoterapia. Madrid: Entheos; 2006.
7. Leucht S, Samara M, Heres S, Davis JM. Dose Equivalents for Antipsychotic Drugs: The DDD Method. Schizophr Bull. 2016;42(Suppl 1):S90-4.
8. Reinold M, Solbach C, Noda S, Schaefer JE, Bartels M, Beneke M, et al. Occupancy of dopamine D(1), D (2) and serotonin (2A) receptors in schizophrenic patients treated with flupentixol in comparison with risperidone and haloperidol. Psychopharmacology (Berl). 2007;190(2):241-9.
9. National Center for Biotechnology Information [Internet]. Flupentixol [citado 4 jun 2024]. Disponible en: https://pubchem. ncbi.nlm.nih.gov/substance/134983857.
10. Maeda K, Sugino H, Akazawa H, Amada N, Shimada J, Futamura T, et al. Brexpiprazole I: In Vitro and In Vivo Characterization of a Novel Serotonin-Dopamine Activity Modulator. J Pharmacol Exp Ther. 2014;350(3):589-604.
11. Stahl SM, Stahl’s Essential Psychopharmacology: Neuroscientific Basis and Practical Applications. 5.a ed. Cambridge University Press; 2021.
12. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939-51.
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