Guía para al uso adecuado de los Antipsicóticos
5. Efectos secundarios principales de los antipsicóticos
A. Síntomas extrapiramidales
Dr. Alonso Morales Rivero
Dra. Lorena Reyes Santos
Introducción
El descubrimiento de los antipsicóticos representa uno de los avances más importantes de la psiquiatría moderna.1 Desde sus inicios estos medicamentos se asociaron con la aparición de una constelación de efectos adversos entre los que están los mal llamados síntomas extrapiramidales.2 La variedad de síntomas que comprenden va desde fenómenos motores hasta sensitivos.3
Clasificación
Los síntomas se pueden clasificar en agudos y tardíos. Para la mayoría de los autores, la discinesia tardía se trata de una entidad aislada en la que hay exclusivamente alteraciones oro-buco-linguales y clasifican al resto de alteraciones en categorías independientes (mioclonías tardía, distonia tardía, acatisia tardía, temblor, estereotipia, parkinsonismo, etc.).3,4
Etiología
La teoría más aceptada refiere que el bloqueo D2 causa aumento (up-regulation) de los receptores, lo cual propicia incremento de la sensibilidad postsináptica. Esto ocasiona cambios en la transmisión de señales de
las neuronas espinosas medianas, se causa así desinhibición del globo pálido interno y del núcleo subtalámico ocasionando trastornos hipercinéticos.3,5
Otras teorías lo atribuyen a la hipofunción de neuronas GABAérgicas en el cuerpo estriado, que altera el equilibrio entre las vías directa e indirecta.6
Clásicamente, los trastornos motores se asociaban con antipsicóticos típicos; sin embargo, también pueden aparecer con antipsicóticos atípicos, antidepresivos e incluso con fármacos sin relación alguna con pade-
cimientos psiquiátricos.3,7-9
En un metaanálisis encontró que el haloperidol fue el antipsicótico que más se asoció a complicaciones motoras; sin embargo, vale la pena mencionar que fue el único antipsicótico típico que se comparó. Le siguió la zotepina, clorpromazina, lurasidona, y risperidona en ese orden, respectivamente. En el mismo estudio la clozapina fue el que tuvo menos efectos extrapiramidales además del sertindol, la olanzapina y la quetiapina.10 Esto no significa que los mismos estén exentos de causar síntomas, pero es menos probable que aparezcan.
Síntomas motores agudos inducidos por antipsicóticos
Los síntomas aparecen hasta 96 h después de iniciado un tratamiento o tras un ajuste de dosis.4,8 Con menor frecuencia puede existir un síndrome de discontinuación en el cual hay síntomas motores súbitos tras la suspensión del medicamento (Cuadro 12).3
Habitualmente los síntomas motores agudos se resuelven en algunas semanas, a diferencia de los síntomas tardíos. Esto además tiene todavía mayor probabilidad si la emergencia de los mismos ocurre en el contexto de la suspensión del medicamento.3,4
Síndromes tardíos
En los síndromes tardíos los síntomas aparecen 1 ó 2 años posexposición prolongada a bloqueadores dopaminérgicos y rara vez aparecen antes de los 3 meses.11
Hasta el 50 % de los pacientes expuestos a antipsicóticos pueden desarrollar síntomas3 de diferente intensidad, pero hay varios factores que están implicados en la aparición de síndromes tardíos (Cuadro 13).
El curso suele ser insidioso e incluso tras haber retirado el medicamento que ocasionó la discinesia, solo el 12 % de los pacientes se mantiene libre de síntomas tras 6 años de seguimiento.13
Manifestaciones clínicas
Las manifestaciones agudas y crónicas son prácticamente iguales. El parkinsonismo, la acatisia y la distonía son frecuentes en la presentación aguda (Cuadro 14).14
Tratamiento
La primera maniobra es la suspensión o cambio del medicamento.3 Después se deben usar medicamentos para el control de los trastornos motores. En este contexto la clozapina, a pesar de su perfil farmacológico, está ganando terreno como tratamiento en este tipo de complicaciones. En el Cuadro 15 se resumen las intervenciones más frecuentes.
Referencias
1. Cunningham Owens D, Johnstone EC. The development of antipsychotic drugs. Brain Neurosci Adv.
2018;2:2398212818817498.
2. Elkurd MT, Bahroo L. Keeping up with the clinical advances: tardive dyskinesia. CNS Spectr. 2019;24(S1):70-81.
3. Waln O, Jankovic J. An update on tardive dyskinesia: from phenomenology to treatment. Tremor Other Hyperkinet Mov (N Y). 2013;3:tre-03-161-4138-1.
4. van Harten PN, Hoek HW, Kahn RS. Acute dystonia induced by drug treatment. BMJ. 1999;319(7210):623-6.
5. Teo JT, Edwards MJ, Bhatia K. Tardive dyskinesia is caused by maladaptive synaptic plasticity: a hypothesis. Mov Disord. 2012;27(10):1205-15.
6. Gittis AH, Leventhal DK, Fensterheim BA, Pettibone JR, Berke JD, Kreitzer AC. Selective inhibition of striatal fastspiking interneurons causes dyskinesias. J Neurosci. 2011;31(44):15727-31.
7. Owens DG. Adverse effects of antipsychotic agents. Do newer agents offer advantages? Drugs. 1996;51(6):895-930.
8. American Psychiatric Association. Desk reference to the Diagnostic Criteria from DSM-5. Washington DC: American Psychiatric Publishing; 2013:395.
9. Stankiewicz AM, Swiergiel AH, Lisowski P. Epigenetics of stress adaptations in the brain. Brain Res Bull. 2013;98:76-92.
10. Leucht S, Cipriani A, Spineli L, Mavridis D, Orey D, Richter F, et al. Comparative efficacy and tolerability of 15 antipsychotic drugs in schizophrenia: a multiple-treatments meta-analysis. Lancet. 2013;382(9896):951-62.
11. Bhidayasiri R, Boonyawairoj S. Spectrum of tardive syndromes: clinical recognition and management. Postgrad Med J.
2011;87(1024):132-41.
12. Correll CU, Leucht S, Kane JM. Lower risk for tardive dyskinesia associated with second-generation antipsychotics: a systematic review of 1-year studies. Am J Psychiatry. 2004;161(3):414-25.
13. Kang UJ, Burke RE, Fahn S. Natural history and treatment of tardive dystonia. Mov Disord. 1986;1(3):193-208.
14. Mathews M, Gratz S, Adetunji B, George V, Mathews M, Basil B. Antipsychotic-induced movement disorders: evaluation and treatment. Psychiatry (Edgmont). 2005;2(3):36-41.
15. Touma KTB, Scarff JR. Valbenazine and Deutetrabenazine for Tardive Dyskinesia. Innov Clin Neurosci. 2018;15(5-6):13-16.
B. Efectos metabólicos
Dr. Alonso Morales Rivero
Dra. Lorena Reyes Santos
Introducción
Los pacientes con enfermedades mentales graves tienen mayor riesgo de morbilidad y muerte prematura, comparados con la población general.1,2 Esto debido a complicaciones metabólicas y cardiovasculares, no solo a consecuencia del tratamiento, sino por la propia fisiopatología de la enfermedad mental.1,2
El uso de antipsicóticos, principalmente los atípicos o de segunda generación (ASG), ha aumentado en los últimos años debido al buen control de los síntomas psicóticos con pocos efectos extrapiramidales.3 Estos se han convertido en la primera línea de tratamiento para diversas enfermedades mentales.3,4
Los riesgos que conlleva el tratamiento antipsicótico deben ser considerados ampliamente antes de elegir el fármaco por iniciar (Cuadro 16).5,6
Los pacientes tratados con ASG presentan efectos adversos como obesidad y diabetes, donde la prevalencia es 1.5 a 2 veces mayor que en la población general.3,7 El origen de estas complicaciones es multifactorial.2
Entre los factores asociados se encuentran los cambios en el estilo de vida, como el aumento en el consumo de azúcares y grasas saturadas, el sedentarismo y el consumo de sustancias como alcohol y tabaco.1,2
El principal efecto metabólico en pacientes en tratamiento con antipsicóticos es la ganancia de peso. La ganancia de más del 7 % es clínicamente significativa y aumenta el riesgo cardiovascular.2,8
Otro de los efectos metabólicos del uso de antipsicóticos es el desarrollo o exacerbación de diabetes mellitus. Un incremento del IMC en 1 kg/m2 aumenta en un 8.4 % el riesgo de diabetes.2 La mayoría de los casos de diabetes asociada con el uso de ASG inician antes de los 6 meses de tratamiento; sin embargo, el riesgo de hiperglucemia se mantiene durante todo el tratamiento.9
Los pacientes con psicosis son considerados de alto riesgo cardiovascular, no solo por las complicaciones del tratamiento, sino por alteraciones fisiopatológicas que presentan per se.1,2,10 Algunos de los factores de riesgo identificados son un IMC > 27 kg/m2, tabaquismo, hipercolesterolemia, diabetes o hipertensión.2,10
Los antipsicóticos intervienen con la repolarización miocárdica, de manera que prolongan el intervalo QTc. QTc > 500 ms o un aumento de 60 ms del basal se asocia con un aumento de riesgo en torsades de pointes, fibrilación ventricular, muerte súbita y trombosis.9
Debido a estas complicaciones, el personal encargado del manejo de estos pacientes en primero y segundo niveles de atención debe conocer los mecanismos implicados, la monitorización de efectos adversos y las intervenciones que se pueden realizar.2,3
Mecanismos
Los ASG son antagonistas de receptores serotoninérgicos 5-HT2C e histaminérgicos H1, implicados en la regulación hipotalámica de la ingesta de alimentos.2,4,9 También actúan sobre receptores adrenérgicos (α-1, α-2, β-3) que estimulan la glucogenólisis, gluconeogénesis y lipólisis; y dopaminérgicos (D2), implicados en la regulación hipotalámica del apetito y mecanismos de recompensa.2,4 En la periferia interactúan con los receptores de las células β pancreáticas, de manera que interfieren con la secreción de insulina, por medio de los receptores muscarínicos M3.2-4
Otro mecanismo estudiado es la alteración de la microbiota, que permite una respuesta inflamatoria adaptativa. La disbiosis transforma este mecanismo, que se asocia con obesidad y cambios metabólicos.4 Fármacos como la olanzapina tienen un mecanismo antimicrobiano, alteran el microbioma intestinal, lo cual contribuye a dichas alteraciones.4
La dislipidemia es uno de los efectos cardiovasculares más comunes. El manejo con ASG aumenta la síntesis de ácidos grasos, triglicéridos, fosfolípidos.4 Asimismo, aumenta la agregación plaquetaria, concentraciones
de anticardiolipinas y exacerba la estasis venosa, aumentando el riesgo de tromboembolismo.1
Monitoreo
Efectos metabólicos
La evaluación inicial debe realizarse lo antes posible después del inicio del antipsicótico y de preferencia antes del inicio del mismo.2
Si hay un cambio de antipsicótico, o hay cambios clínicos significativos, se deben tomar nuevamente todas las medidas.2 En caso de encontrar alguna alteración durante el monitoreo (peso, glucosa, hipertensión o dislipidemia), se debe enviar al paciente con un especialista para que inicie el tratamiento pertinente.3 En caso de aumento de peso > 5 % con respecto al basal, se debe considerar el cambio de antipsicótico por uno con menor efecto metabólico; se recomienda realizar este cambio por titulación cruzada.2
Si se inicia una estatina debido a la dislipidemia, es importante monitorizar pruebas de funcionamiento hepático al inicio, a los 3 meses y cada 12 meses; si no hay alteraciones, no se requiere monitoreo posterior, a menos que se presenten síntomas (Cuadro 17). 2
Efectos cardiovasculares
Se recomienda tener un electrocardiograma (ECG) antes de comenzar el manejo antipsicótico, principalmente en aquellos pacientes con riesgo cardiovascular. Se debe solicitar ECG de seguimiento cuando hay cambios en el ECG inicial, o bien cuando se presentan síntomas como palpitaciones en reposo, arritmias, mareos o síncope.9
Intervenciones
Sobrepeso y obesidad
El aumento de peso en pacientes manejados con antipsicóticos no depende de la dosis,2 si con uno no hay resultados, se debe considerar su reemplazo por uno con menor efecto sobre el peso, como aripiprazol o zi-
prazidona; siempre debe tomarse en cuenta el riesgo de recaída.2,3 Otra opción es el uso de aripiprazol como coadyuvante para disminuir la ganancia de peso asociada a clozapina u olanzapina.2 En pacientes con alto riesgo de diabetes (HbA1C > 47 mmol/mol o del 6 al 6.4 %), se puede iniciar metformina, siempre y cuando se hayan explorado las intervenciones no farmacológicas.2,4,10
Otros fármacos que se han estudiado, con menor evidencia y con algunos efectos secundarios indeseables, son amantadina, betahistina, melatonina, orlistat, topiramato, reboxetina y agonistas de GLP-1.2,3
Diabetes
Si se realiza el diagnóstico de diabetes, se debe enviar al especialista y el manejo es igual al de la población general.2,10 El objetivo es mantener los niveles de HbA1C < 48 mmol/mol (6.5 %).2,10 Para el manejo inicial se recomienda metformina; si su uso está contraindicado, se pueden utilizar inhibidores de DPP-4, pioglitazona o sulfonilureas. En caso de aumento de la HbA1C > 58 mmol/mol (7.5 %), se recomienda agregar inhibidores de DPP-4, pioglitazona o sulfonilureas, terapia triple y en caso de que estas estrategias fallen, manejo con insulina.2,10 Asimismo, aquellos pacientes con datos de cetoacidosis diabética, hiperglucemia > 300 mg/dL o hipoglucemia < 60 mg/dL requieren evaluación inmediata, incluso en ausencia de síntomas.3
Dislipidemia
Se debe tratar como en la población general. El uso de estatinas (atorvastatina) no está contraindicado en pacientes que toman antipsicóticos, siempre y cuando los cambios en el estilo de vida no sean efectivos.2,9
Hipertensión
Se debe tratar como en la población general, tomando en cuenta que los efectos hipotensores de los fármacos pueden exacerbarse si se combinan con antipsicóticos, por lo que hay que monitorizar de manera estrecha a estos pacientes.2,9
Enfermedades cardiovasculares
La intervención de primera línea la constituyen los cambios en el estilo de vida; el ejercicio regular (150 min/semana) se relaciona con la disminución de riesgo, a pesar de que no haya pérdida de peso.2
Conclusiones
Si bien los antipsicóticos son la primera línea de tratamiento para diversas enfermedades mentales, en especial aquellas que cursan con psicosis, la elección del fármaco debe ser analizada cuidadosamente en función de las características individuales de cada paciente debido a las alteraciones metabólicas y cardiovasculares que conlleva su uso.
El beneficio de los antipsicóticos en estos pacientes es evidente y en la mayoría de las ocasiones supera los riesgos. El monitoreo regular de los factores de riesgo, así como el manejo de las complicaciones, es imprescindible para aminorar la morbimortalidad causada de manera directa e indirecta por el uso de estos psicofármacos y debe llevarse a cabo de una manera sistematizada por un equipo multidisciplinario.
Así, evaluar no solo los perfiles de eficacia y tolerabilidad, sino el de seguridad de cada uno de los fármacos potenciales es tarea obligada de los clínicos. Un punto desfavorable de los antipsicóticos de segunda generación es la percepción generalizada de un impacto negativo en su metabolismo.
Sin embargo, es prudente señalar que no es así. Algunos, como la ziprasidona y el aripiprazol, han marcado perfiles mucho menos negativos. En el caso del brexpiprazol ahora se cuenta con una alternativa notoriamente más benigna del efecto metabólico antipsicótico.
Referencias
1. Kahl KG. Direct and indirect effects of psychopharmacological treatment on the cardiovascular system. Horm Mol Biol Clin Investig. 2018;36(1).
2. Cooper SJ, Reynolds GP, Barnes T, England E, Haddad PM, Heald A, et al. BAP guidelines on the management of weight gain, metabolic disturbances and cardiovascular risk associated with psychosis and antipsychotic drug treatment. J Psychopharmacol. 2016;30(8):717-48.
3. American Diabetes Association; American Psychiatric Association; American Association of Clinical Endocrinologists; North American Association for the Study of Obesity. Consensus development conference on antipsychotic drugs and obesity and diabetes. Diabetes Care. 2004;27(2): 596-601.
4. Singh R, Bansal Y, Medhi B, Kuhad A. Antipsychotics-in-duced metabolic alterations: Recounting the mechanistic insights, therapeutic targets and pharmacological alternatives. Eur J Pharmacol. 2019;844:231-240.
5. Kessing LV, Thomsen AF, Mogensen UB, Andersen PK. Treatment with antipsychotics and the risk of diabetes in clinical practice. British Journal of Psychiatry. 2010;197(4): 266-271.
6. Huhn M, Nikolakopoulou A, Schneider-Thoma J, Krause M, Samara M, Peter N, et al. Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis. Lancet. 2019;394(10202):939-51.
7. Haupt DW. Differential metabolic effects of antipsychotic treatments. Eur Neuropsychopharmacol. 2006;16 Suppl 3:S149-55.
8. De Hert M, Detraux J, van Winkel R, Yu W, Correll CU. Metabolic and cardiovascular adverse effects associated with antipsychotic drugs. Nat Rev Endocrinol. 2011;8(2):114-26.
9. Ballon JS, Pajvani U, Freyberg Z, Leibel RL, Lieberman JA. Molecular pathophysiology of metabolic effects of antipsychotic medications. Trends Endocrinol Metab. 2014;25(11):593-600.
10. National LIbrary of Medicine. Psychosis and schizophrenia in adults: prevention and management [Internet]. Disponible en: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK555203/
Plataforma académica patrocinada por
Lundbeck LATAM
Lundbeck México S.A. de C.V.
Av. Insurgentes Sur 1457
Piso 14 de Torre Manacar
Col. Insurgentes Mixcoac
CP. 03920 Ciudad de México
-
México: Lexapro® Reg. No.: 282M2002 SSA IV | Brintellix® Reg. No.: 211M2014 SSA IV | Rexulti® Reg. No.: 210M2018 SSA IV | Ebixa: Reg No. 297M2002 SSA IV | Clopixol: Reg No. 417M96 SSA IV |
Fluanxol: Reg No. 401M97 SSA IV
Fecha de Preparación: Marzo 2025.
No. aviso de COFEPRIS: 2515142002C00486
Lundbeck México, S.A. de C.V. Av. Insurgentes Sur 1457, Piso 14 de Torre Manacar, Col. Insurgentes Mixcoac, C.P. 03920, Benito Juárez, Ciudad de México, México.
Lundbeck América Central, S.A.: Torre de las Américas, Torre B, Piso 6 Oficina 603, Punta Pacífica, Ciudad de Panamá, Panamá.
Lundbeck Colombia S.A.S.: Carrera 7 No. 71-52 Torre B, Piso 9, Bogotá D.C., Colombia
Lundbeck Argentina S.A. Heredia 553 C1427CNG Ciudad Autónoma de Buenos Aires, Argentina
Lundbeck Chile Farmacéutica Ltda. Av. Vitacura 5250 Of. 401 Vitacura 7630225 Santiago, Chile